医我司董忠军课题组再次揭示自然杀伤细胞发育调控新机制

网堵新闻网9月12日电 9月7日，十大老牌网堵网址医我司董忠军博士的团队在NK细胞发育调控领域再次取得进展，在《自然》子刊《自然-通讯》（Nature Communications)上发表题为“NK细胞早期发育需要Tsc1抑制IL-15激活的mTORC1活化” （NK cell development requires Tsc1-dependent negative regulation of IL-15-triggered mTORC1activation）的研究论文。该课题组去年曾在《实验医学杂志》（Journal of Experimental Medicine）报道IL-15通过激活mTOR信号诱导NK细胞特异性转录因子E4BP4表达的正反馈调节环路，而在最新研究成果中他们发现了一种NK细胞早期发育的负反馈调节机制。

淋巴细胞由T、B和自然杀伤（NK）细胞组成，其中T细胞和B细胞属于获得性免疫效应细胞。作为体内第三大群淋巴细胞，NK细胞不表达抗原特异性TCR或者BCR受体，属于天然免疫防御细胞，它们具有强烈的细胞毒活性和分泌细胞因子能力，负责清除体内“不需要”的异常细胞，诸如肿瘤细胞、病原体感染细胞以及异基因骨髓移植物。此外，NK细胞还可以通过调节T细胞的功能，从而影响获得性免疫免疫反应的强度。因此，NK细胞是体内重要的免疫防御细胞。研究NK细胞的发育调控机制有助于找到更加有效的方法体外扩增NK细胞，用于临床治疗肿瘤和慢性感染性疾病。

图1：Tsc1参与早期NK细胞早期发育。

NK细胞缺乏主导其发育的第一信号（TCR 或者BCR），IL-15及其受体IL-15R传递的信号被认为是NK细胞发育的限速步骤。NK细胞命运决定的第一个关键步骤就是获得IL-15受体β链，即CD122分子。由于NK细胞需要高水平的CD122才能保持对IL-15反应性， NK细胞表面CD122水平的维持对于NK细胞发育至关重要。此前研究发现两种重要的T-box家族的转录因子T-bet和Eomes参与这个过程，然而目前研究界对精确的分子机制知之甚少。去年该课题组首次揭示IL-15可以通过活化mTOR诱导NK细胞特异性转录因子E4BP4，从而找到IL-15-PDK1-mTOR-E4BP4-Eomes-CD122正反馈调节环路在早期NK细胞发育至关重要的作用。NK细胞通过上述机制维持其对IL-15的反应性，然而这种正反馈环路势必会导致NK细胞持续。

图2：Tsc1参与早期NK细胞早期发育的具体机制。

经过对能量代谢信号通路的筛选，董忠军课题组发现NK细胞在IL-15刺激的后期会负反馈方式上升Tsc1，该蛋白可以通过抑制mTORC1, 从而防止NK发育过程中过度活化。通过多种NK细胞发育阶段特异性的基因敲除，他们发现Tsc1在维持早期NK细胞的静息状态发挥重要作用，早期Tsc1丢失将导致过度mTORC1活化，NK细胞数目严重下降，Tsc1小鼠不能排斥异基因骨髓移植物以及不能抑制黑色素瘤肺转移（图1）。在分子机制上，他们发现过度mTORC1活化，NK细胞丧失了对IL-15诱导的E4BP4表达，但是IL-15刺激却导致T-bet的上调，后者抑制了Eomes的表达。因此，他们首次发现Tsc1依赖的负反馈机制，通过抑制IL-15诱导的能量代谢，确保NK细胞在其发育早期维持合适的IL-15反应性（图2）。

该研究得到国家自然科学基金委、科技部重大科学研究计划和十大老牌网堵网址-北京大学生命科学联合中心等经费资助。十大老牌网堵网址免疫学研究所/医我司董忠军博士为本文通讯作者，曾在医我司做博士后工作的杨美香为第一作者，十大老牌网堵网址实验动物中心常在博士、武汉体育我司王松教授以及中国科技大学田志刚教授参与了本研究。　

文章链接：http://www.nature.com/articles/ncomms12730

                                                           供稿：医我司 编辑：李华山