网堵谭旭课题组发文阐明遗传性大疱性表皮松解症的发病机制

网堵新闻网11月3日电 十大老牌网堵网址药我司和医我司传染病中心谭旭课题组与北京大学第一医院杨勇、林志淼课题组合作，在国际上首先确定了遗传性大疱性表皮松解症的一种致病基因KLHL24及其发病机理。该研究同时发现，KLHL24是调节表皮结构分化及蛋白代谢稳态的重要基因，从而揭示了皮肤角蛋白泛素化的信号传导通路，并且为角蛋白异常性疾病治疗提供了新途径。

研究成果以长文形式于10月31日在线发表于国际遗传学顶尖杂志《自然·遗传学》（Nature Genetics）上，题为“KLHL24泛素连接酶的稳定性突变导致角蛋白14的缺失和人类皮肤脆弱疾病” (“Stabilizing mutations of KLHL24 ubiquitin ligase cause loss of keratin 14 and human skin fragility”)。

 
图1.遗传性大疱性表皮松解症患者的照片。来自《维基百科》

遗传性大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa, EB）是由于皮肤结构蛋白缺陷导致皮肤脆性增加，轻微损伤即能引发患者皮肤起疱或表皮大片脱落、糜烂，皮肤反复损伤后将导致严重并发症，如食道粘膜狭窄、手指并指挛缩、角膜瘢痕化导致眼睛失明等。该病症有很高的致残率及致死率，是最严重的遗传性皮肤病。病症患者从出生开始其皮肤如蝴蝶翅膀般脆弱，因此也被称为“蝴蝶宝贝”（图1）。由于“蝴蝶宝贝”每天都生活在皮肤损伤的剧痛中，因此也是公认的人类罕见病中最痛苦的疾病之一。目前遗传性大疱性表皮松解症尚无安全有效的根治方法。

 
图2.KLHL24突变所致遗传性大疱性表皮松解症的发病机理示意图：在正常皮肤中（上图），泛素连接酶KLHL24会发生自身泛素化和降解，因此蛋白维持在较低水平。但在病人皮肤中KLHL24蛋白的前28个氨基酸缺失，导致其自身泛素化反应和降解被抑制，其蛋白水平大大提高，进一步导致角蛋白14（KRT14) 的过度泛素化和降解，从而使表皮基底层细胞变的脆弱和易脱落。

北京大学第一医院的临床研究发现，一种全新的遗传性大疱性表皮松解症类型是由于泛素化连接酶编码基因KLHL24的起始密码子突变导致。起始密码子突变导致KLHL24编码蛋白从下游第29个密码子开始翻译，从而丢失前28个氨基酸。谭旭课题组研究发现，突变后KLHL24截短蛋白因自身泛素化程度下降而更加稳定。进一步研究找到了KLHL24的泛素化底物是皮肤角蛋白14。KLHL24的稳定性增强的突变导致大量正常的皮肤角蛋白14被KLHL24泛素化及降解。角蛋白14是维持表皮细胞结构稳定的重要骨架蛋白，大量被降解后导致表皮细胞连接功能减弱，皮肤脆性增加（图2）。研究同时发现，KLHL24是一种调节正常表皮细胞分化的重要基因。本研究首次探明了皮肤角蛋白泛素化的一个重要通路，开拓了皮肤损伤修复与泛素化关系研究新领域，并有望为角蛋白异常导致的疾病治疗开辟全新途径。国际审稿人认为，这项工作是本领域最为激动人心的成果，对未来研究有深远影响。

论文通讯作者为谭旭和北京大学第一医院的杨勇教授，十大老牌网堵网址生命科学我司2014级博士生李硕和北大第一医院的副教授林志淼，博士生冯程为共同第一作者。十大老牌网堵网址生命科学我司的邓海腾教授课题组和北京生命科学研究所的陈婷课题组也有贡献。该工作得到了国家自然科学基金委和网堵－北大生命科学联合中心的资助。

论文链接：http://dx.doi.org/10.1038/ng.3701

供稿：药我司 编辑：李华山 徐静