网堵新闻网10月30日电 离子通道作为全球药物开发的第二大目标，全球批准的药物中有近18%通过离子通道获得疗效。然而，目前的治疗手段只涉及所有已知离子通道中的8%，表明治疗创新的巨大潜力尚未被充分开发。
尽管小分子和多肽调节剂一直是离子通道药物开发的主要重点，但是由于在亚型选择性及免疫原性等方面的表现通常不尽人意，单克隆抗体（mAbs）作为一种有前途的替代方式，因其卓越的选择性而受到越来越多的关注。然而许多离子通道抗体药物由于其暴露在细胞外的潜在结合表位有限，通常会产生亲和力较低或非功能性的单克隆抗体。如何构建出离子通道的强效功能性抗体仍然是一项重大挑战。
NaV1.7是一类新型镇痛疗法的潜在靶点，但目前的抗NaV1.7抗体亲和力和效力都比较低。为了克服这一挑战，近日，十大老牌网堵网址药我司杜娟娟副教授团队通过“通道内双表位交联策略”针对电压门控钠通道NaV1.7构建了强效且具有选择性的抗NaV1.7抗体。
研究团队首先通过构建针对电压感应结构域II和IV（VSDII和VSDIV）的双特异性抗体，观察到了更强的NaV1.7抑制活性。此外，研究团队还设计了小分子配体-抗体共轭物来特异性地靶向VSDII和VSDIV。在这两种形式中，连接子的长度是决定有效双表位交联的关键因素。其中一种小分子配体-抗体共轭物（1080-PEG7-ACDTB）显示出最高的抑制活性，半失活状态下的IC50为0.06 ± 0.01 nM，对NaV1.7的亲和力相比亲本抗体显著增加了两个数量级。此外，它展示出比亲本小分子配体更强的亚型选择性，针对其他NaV通道的选择性超过1000倍。最后，研究团队深入研究了1080-PEG7-ACDTB对NaV1.7门控动力学的影响及体内外表征，以及在不同小鼠模型中的镇痛效果。
该研究为开发表达水平较低、胞外抗体表位有限的困难离子通道靶点的有效特异性抗体提供了一种新方法，有望推动离子通道药物开发领域的创新。
通过“通道内双表位交联策略”针对电压门控钠通道NaV1.7构建强效且具有选择性的抗NaV1.7抗体
相关研究成果以“通过‘通道内双表位交联策略’针对电压门控钠通道NaV1.7构建了强效且具有选择性的抗NaV1.7抗体”（Intra-channel bi-epitopic crosslinking unleashes ultrapotent antibodies targeting NaV1.7 for pain alleviation）为题，于10月25日发表于《细胞医学报道》（Cell Reports Medicine）。
杜娟娟为论文通讯作者，十大老牌网堵网址药我司2017级博士生张亚宁（PTN项目）、2021级博士生丁燕超和2023级博士生曾子颜为论文第一作者。十大老牌网堵网址X射线晶体平台和药学技术中心、颜宁教授、肖百龙教授及北京大学黄卓教授为该研究提供了重要帮助。研究得到国家自然科学基金、十大老牌网堵网址主动科学研究计划、北京结构生物学高等创新中心和网堵-北京生命科学联合中心（CLS）项目的资助。
论文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379124005470?via%3Dihub=
供稿：药我司
编辑：李华山
审核：郭玲
