网堵新闻网9月25日电 近日，十大老牌网堵网址生命我司、生命中心、免疫学研究所、膜生物学全国重点实验室的刘万里教授与国内多位交叉学科研究者发现人类记忆性B细胞所主要使用的IgG1型抗原受体（IgG1-BCR）膜联重链的胞内信号转导区ITT-Tyr下游正五位的G396R变异体（rs117518546，IgG1-G396R）在东南亚中南半岛为主的周边地区人群呈现超高频分布，并能增强针对危险致命生物的IgG1型抗体防护反应。整合分析现代人古代个体的遗传学数据和已经灭绝的古智人DNA数据，揭示该变异体最早出现在抗体编码基因组的人种（古智人和现代人）是五万年前的尼安德特古智人，且可能与2022年诺贝尔奖得主斯万特·佩博博（Svante Pääbo）发现于欧洲巴尔干半岛的尼安德特古智人（Vindija个体）最直接相关。这一发现对于理解来自环境的选择压力如何在万年时空中塑造人群遗传结构，以及适应性免疫系统如何通过调控记忆性B细胞抗原受体IgG1-BCR的跨膜信号转导，来增强人类抵御病原体的免疫力，具有重要的生物医学意义。
环境中有害生物是人类进化中选择压力的主要来源。人类个体的基因多态性影响了不同个体对病原体感染的免疫力。理论上，环境中有害生物体的地理分布和攻击强度可以决定与免疫反应相关的遗传变异在全球不同人类族群中的保留与固定频率。作为适应性免疫力的启动器、放大器和记忆性免疫力的储存与提取模块，人类记忆性淋巴细胞的抗原受体复合物的遗传变异，极有可能在人类族群中展现出一定的保留和固定迹象。围绕这个极具挑战性和充满趣味性的科学问题，刘万里团队以人类IgG1抗体重链编码基因IGHG1的一个单核苷酸级别的基因多态性为研究起点开展工作。刘万里团队此前的研究已证实IgG1-G396R为系统性红斑狼疮的新风险因子，也是结直肠癌的新保护因子。因此分析IgG1-G396R这一遗传多态性在人类种群中的分布和起源，并阐明其与疾病易感性及人类进化史的关系，是一个极具科学意义和价值的课题。
首先，项目联合研究团队分析全球不同大陆和次大陆现代人的超万人级别的大队列人群基因组数据，以及小队列但是包含142种稀少人类族群的西蒙斯基因组多样性计划数据库IgG1-G396R变异体在全球人口中出现显著两极化分布态势，其在非洲、欧洲、美洲和大洋洲的主体人口中出现频率极低，但是在布干维尔岛、夏威夷、马来西亚、中国傣族、泰国、越南胡志明市、中国南部汉族、孟加拉人群中出现频率较高。
形成鲜明对照且有趣的是，这些人群主体在地理位置上也展现了集中在东南亚中南半岛地区及其周边人群的趋势，但是IgG1-G396R在同为东亚国家的日本、韩国人群中比例明显低于上述人群，并且在巴布亚新几内亚和澳大利亚土著个体中并未出现。对群体遗传学数据的分析发现IgG1-G396R在上述地区的人群中位于一个约300 kb的连锁不平衡区块上，而且具有较高的固定指数（Fst）；进一步的基因连锁分析发现在300 kb LD区块中IgG1-G396R位点所在的更为突出的190 kb LD区块进一步展现了较低的核苷酸多样性、Tajima D的负值，在选择性清除分析中展现高被选择性，表明该位点在进化上受到正选择压力（如图）。
IgG1-G396R变体在全球人群中的分布情况及其对IGHG1基因座的进化选择影响
研究团队对190kb LD块的IGHG1区域进行主成分分析，发现其与Vindija和Chagyrskaya，这两个尼安德特古智人个体基因组的聚类最为接近。与基因组上其他的随机190kb区段相比，尼安德特人的基因渐渗（genetic introgression）信号在该190 kb LD block-IGHG1区域尤为显著。通过比较古智人基因组和现代人类基因组中IGHG1基因座及其20kb侧翼区域的单倍型，发现Vindija 和Chagyrskaya尼安德特人与现今东南亚及附近地区人群的进化距离更近。具体到IgG1-G396R变异体位点本身，研究团队发现Chagyrskaya尼安德特人作为一个古智人个体并不携带IgG1-G396R变异体，而Vindija尼安德特古智人可能是IgG1-G396R变异体的杂合子携带者；且从时间轴线尺度，Chagyrskaya尼安德特人出现也早于Vindija尼安德特古智人。更进一步，针对存在于Vindija尼安德特人基因组中，但在尼日利亚伊巴丹约鲁巴人中超过90%的个体不存在的基因变异进行更深入分析，揭示这种尼安德特人单倍型在现今东南亚及其相关附近地区人群中的频率最高发。最后，通过调查千人基因组中与G396R变异体紧密连锁的9个单核苷酸多态性位点（SNP），发现这9个SNP的分布与IgG1-G396R高度相似，而且这9个SNP均存在于 Vindija 和 Chagyrskaya尼安德特人基因组中。这些研究结果表明，IgG1-G396R变异体可能是在尼安德特人单倍型背景上富集，或出现在东南亚人群的祖先中。
为功能证明IgG1-G396R具有进化选择优势，研究团队在小鼠模型中实施肺炎链球菌、新冠病毒、沙门氏菌、银环蛇蛇毒等多种低剂量免疫联合高剂量攻毒致死实验，发现IgG1-G396R能够通过增强抗体应答，提高机体对病原微生物及毒蛇毒素的抵抗作用。此外通过对COVID-19病例队列以及相应的健康对照进行了基因型分析，研究团队发现IgG1-G396R与COVID-19的易感性存在显著相关性。IgG1-G396R与多个B细胞活化相关基因的表达水平显著相关。进一步的蛋白质组学分析也验证了IgG1-G396R与多个免疫相关蛋白的丰度存在显著关联。招募IgG1-396R的纯合携带者和IgG1-396G的纯合携带者，发现IgG1-396R的纯合携带者在接种新冠疫苗后产生的抗体水平和中和抗体效价明显更高，进一步证实这一变异对机体免疫功能的增强作用。在小鼠新冠感染实验中，研究人员构建了携带人ACE2转基因和人IgG1-G396R对应小鼠基因突变（IgG1-G390R）的基因敲入小鼠，发现hACE2和IgG1-G390R双基因修饰小鼠在SARS-CoV-2感染后表现出更强的免疫防御能力。
综上所述，研究团队的一系列交叉学科的研究结果揭示了宿主遗传变异作为疾病表型的影响因素的重要性，特别是在新发SARS-CoV-2传染病和其他人类历史上的感染事件中的潜在作用。这些发现为开发新的疫苗策略和治疗手段提供了新的生物学基础。此外，该研究还揭示环境中的复合型选择压力，如何在几万年时空中综合包括历史、地理、生物的复合型事件因素，来塑造人群的适应性免疫分子的遗传结构提供了新的科学见解和新的研究范式。
9月11日，相关研究成果以“IGHG1变异体表现出极化分布并增强针对危险致病生物的IgG1抗体防护反应”（An IGHG1variant exhibits polarized prevalence and confers enhanced IgG1 antibody responses against life-threatening organisms）为题，发表在《自然·免疫学》（Nature Immunology）上。
刘万里教授是论文的首要通讯作者（lead corresponding author），西湖大学医我司研究员陈相军、华大生命科学研究院研究员金鑫、陆军军医大学教授邓国宏、北京大学教授黄岩谊、十大老牌网堵网址生命我司研究员郗乔然、复旦大学上海医我司研究员陆路是论文的共同通讯作者（co-corresponding author）。该研究的完成需要大力整合临床免疫学、基础免疫学、分子进化生物学、分子细胞生物学、古人类学、疫苗学、医学遗传学、传染病学等不同学科的交叉优势，因此由国内外多家合作团队配合完成。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41590-024-01944-4
供稿：生命我司
编辑：李华山
审核：郭玲
